☆☆☆☆☆考點1：糖皮質激素類藥
【藥動學】 糖皮質激素類藥物口服或注射都可吸收。氫化可的松入血后約90%與血漿蛋白結合，其中80%與皮質類固醇結合球蛋白（CBG）結合，10%與白蛋白結合。與血漿蛋白結合者無生物活性，具有活性的游離型約占10%.CBG主要在肝臟合成。肝病時CBG合成減少，腎臟疾病時則因蛋白質從尿中排出，兩者均可使CBG水平降低，游離型藥物則增加。故肝、腎疾病時糖皮質激素的作用可增強，較易發(fā)生不良反應。
糖皮質激素類藥物在肝臟內轉化，代謝物大部分從尿排出，故肝、腎功能不全時，t1/2可以延長。根據(jù)生物半衰期的長短，可將糖皮質激素類藥物分為短效、中效和長效三類?？傻乃?、氫化可的松等短效藥物，t1/2約90min，一次用藥效果可維持8～12h.潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼松、曲安西龍等中效藥物，t1/2＞200min，一次用藥作用可維持12～36h.地塞米松、倍他米松等長效藥物，t1/2＞300min，一次用藥作用可維持 36～72h.
【生理效應】
1.糖代謝。該類藥物可通過促進糖原異生，減慢葡萄糖分解和減少組織對葡萄糖的利用，而增加肝糖原、肌糖原和升高血糖。
2.蛋白質代謝。該類藥物可加速組織的蛋白質分解，抑制蛋白質的合成，因而血中游離氨基酸的含量和尿氮排量增加，造成負氮平衡。
3.脂肪代謝。大劑量長期應用能激活四肢皮下的脂酶，促進皮下脂肪分解，而重新分布在面部、上胸部、頸背部、腹部和臀部，形成向心性肥胖。
4.水和電解質代謝。該類藥物一般對水鹽代謝影響較少，但長期應用也能產(chǎn)生鹽皮質激素樣作用，使腎小管對Na+重吸收增多，K+、H+分泌增多，造成Na+滯留、堿中毒、細胞外液增加，進而導致高血壓與水腫。
【藥理作用】
1.抗炎作用。糖皮質激素類藥有強大的抗炎作用，能抑制感染性和非感染性（過敏性、機械性、化學性）炎癥。在炎癥早期可減輕滲出、水腫、毛細血管擴張、白細胞浸潤及吞噬反應，從而改善紅、腫、熱、痛等癥狀；在炎癥后期可抑制毛細血管和纖維母細胞的增生，延緩肉芽組織生成，防止黏連及瘢痕形成，減輕后遺癥。糖皮質激素抗炎作用的機制有如下幾個方面：
（1）抑制炎癥區(qū)磷脂酶A2（PLA2）的活性，致使花生四烯酸（AA）從膜磷脂生成減少，進而前列腺素（PGs）和白三烯（LTs）等炎性介質合成減少，因而能明顯減輕炎癥組織的毛細血管擴張與滲出，緩解紅、腫、熱、痛等癥狀。
（2）抑制IL-1、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、TNFα、巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）等細胞因子的轉錄與釋放。這些細胞因子是一類很重要的炎性介質，介導白細胞向內皮細胞黏附，使嗜中性粒細胞和巨噬細胞活化。因而該類藥物能降低炎癥的細胞反應與血管反應。
（3）穩(wěn)定肥大細胞膜，使肥大細胞脫顆粒反應降低，進而減少組胺釋放，所以可減輕組胺引起的血管通透性升高。
（4）穩(wěn)定溶酶體膜，減少溶酶體內致炎物質的釋放，從而減輕炎癥過程。
（5）抑制肉芽組織形成。該類藥物抑制膠原蛋白的合成、結締組織黏多糖的合成及纖維母細胞的增殖，抑制肉芽組織增生，防止黏連及疤痕形成，減輕炎癥后遺癥。
2.免疫抑制作用。超生理劑量的糖皮質激素對免疫過程的許多環(huán)節(jié)有抑制作用，如：（1）抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理；（2）干擾淋巴細胞的識別及阻斷免疫母細胞的增殖；（3）促進致敏淋巴細胞解體；（4）干擾體液免疫，抑制B細胞轉化成漿細胞，使生成抗體減少；（5）消除免疫反應導致的炎癥反應等。
3.抗毒作用。能對抗細菌內毒素對機體的刺激性反應，減輕細胞損傷，緩解毒血癥癥狀，用于感染中毒性休克的治療。近來研究發(fā)現(xiàn)，毒血癥是由于內毒素使巨噬細胞等大量表達一氧化氮合酶，進而產(chǎn)生大量一氧化氮所致，糖皮質激素能抑制一氧化氮合酶，降低一氧化氮水平。
4.抗休克。大劑量糖皮質激素可用于各種嚴重休克，尤其是中毒性休克。糖皮質激素抗休克的機制可能與下列因素有關：（1）擴張痙攣收縮的血管，加強心肌收縮；（2）降低血管對某些收縮血管活性物質的敏感性，使微循環(huán)血流動力學恢復正常，改善休克狀態(tài)；（3）穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子的形成；（4）提高機體對內毒素的耐受力。
5.中樞作用。能影響情緒、行為，并能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，出現(xiàn)欣快、失眠、激動，甚至精神錯亂。
6.退熱作用。該類藥物可能抑制體溫中樞對致熱原的反應，同時由于能穩(wěn)定溶酶體膜，使內源性致熱原的釋放減少，從而使升高的體溫下降。
7.對血液成分的影響。糖皮質激素能刺激骨髓造血功能，使紅細胞和血紅蛋白含量增多，大劑量使血小板及纖維蛋白原濃度升高，凝血時間縮短。促使中性粒細胞數(shù)目增多，但卻抑制其游走、消化、吞噬等功能。此外對淋巴組織也有明顯的影響，能減少淋巴細胞、嗜酸性粒細胞數(shù)目。
【臨床應用】
1.替代療法。用于治療垂體前葉功能減退癥、腎上腺皮質功能不全癥（包括腎上腺危象和阿狄森?。┘澳I上腺次全切除術后。
2.自身免疫性疾病。糖皮質激素可用于自身免疫性疾病的治療，如風濕熱、風濕性心肌炎、風濕性及類風濕性關節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、皮肌炎、硬皮病、自身免疫性溶血性貧血及腎病綜合征等。異體器官移植手術后產(chǎn)生的排異反應也可應用皮質激素。
3.過敏性疾病。如蕁麻疹、枯草熱、血清病、血管神經(jīng)性水腫、過敏性鼻炎、支氣管哮喘、嚴重輸血反應、過敏性皮炎、過敏性血小板減少性紫癜、過敏性休克等，用糖皮質激素可迅速緩解癥狀。
4.嚴重感染。利用糖皮質激素的抗炎、抗毒、抗休克作用，主要用于中毒性感染，如中毒性菌痢、中毒性肺炎、重癥傷寒、暴發(fā)性流行性腦炎、急性粟粒性肺結核及敗血癥等。由于該類藥物無抗菌作用，又可降低機體防御機能，故應用時必須和有效而足量的抗菌藥物合用，以免感染灶擴散。另外可應用糖皮質激素防止某些炎癥后遺癥，如結核性腦膜炎、腦炎、心包炎、風濕性心瓣膜炎、損傷性關節(jié)炎、睪丸炎以及燒傷后瘢痕攣縮等，早期應用糖皮質激素可防止后遺癥發(fā)生。對虹膜炎、角膜炎、視網(wǎng)膜炎和視神經(jīng)炎等非特異性炎癥，應用后也可迅速緩解癥狀，防止角膜混濁和瘢痕黏連的發(fā)生。
5.抗休克。適用于各種休克，有助于病人度過危險期。對感染中毒性休克，須與抗生素合用，要大劑量、早用藥、短時間內突擊使用糖皮質激素，產(chǎn)生效果時即可停用；對過敏性休克，可與首選藥腎上腺素合用；對心源性休克，須結合病因治療；對低血容量性休克，應先補足液體、電解質或血液。醫(yī)學教育網(wǎng)
6.血液病。可用于急性淋巴細胞性白血病、再生障礙性貧血、粒細胞減少癥、血小板減少癥和過敏性紫癜等的治療，但停藥后易復發(fā)。
【不良反應】
1.腎上腺皮質功能亢進綜合征。糖皮質激素可引起脂質代謝和水鹽代謝紊亂，表現(xiàn)為滿月臉、水牛背、向心性肥胖、皮膚及皮下組織變薄、痤瘡、多毛、低血鉀、高血壓、糖尿等，停藥后可自行消退。
2.誘發(fā)或加重感染。因糖皮質激素抑制機體防御機能，可誘發(fā)感染或使體內潛在感染灶擴散，特別是原有疾病已使抵抗力降低者，如腎病綜合征、肺結核、再生障礙性貧血等。
3.消化系統(tǒng)并發(fā)癥。該類藥物能使胃酸、胃蛋白酶分泌增加，抑制胃黏液分泌，降低胃黏膜抵抗力，從而誘發(fā)或加重胃及十二指腸潰瘍，甚至導致消化道出血或穿孔。少數(shù)病人可誘發(fā)脂肪肝、胰腺炎。
4.運動系統(tǒng)并發(fā)癥?？梢鸸琴|疏松、肌肉萎縮、傷口愈合延遲等。骨質疏松多見于兒童、老人和絕經(jīng)期婦女，嚴重者可致自發(fā)性骨折。
5.其他。長期應用可引起高血壓和動脈粥樣硬化；亦可致精神失常，有精神病或癲癇病史者禁用或慎用。
【停藥反應】
1.藥源性皮質功能不全。長期服用糖皮質激素，通過負反饋抑制垂體前葉分泌促皮質激素（ACTH），引起腎上腺皮質萎縮和機能不全。停藥后，垂體分泌ACTH的功能一般需3～5個月才能恢復，腎上腺皮質對ACTH的反應恢復約需6～9個月。在撤藥過程中或停藥后一段時間內，如遇感染、創(chuàng)傷、手術等應激情況，有些病人可發(fā)生腎上腺危象，表現(xiàn)乏力、惡心、嘔吐、低血壓，甚至休克等癥狀，需及時搶救。醫(yī)學 教育網(wǎng)
2.反跳現(xiàn)象。因病人對糖皮質激素產(chǎn)生了依賴性或病情尚未完全控制，突然停藥或減量過快，可導致原有病癥復發(fā)或加重，稱為反跳現(xiàn)象。
【禁忌證】 下列病癥一般禁用：①曾患或現(xiàn)患嚴重精神病和癲病；②活動性消化性潰瘍；③缺乏有效抗生素的感染如真菌感染；④病毒感染；⑤腎上腺皮質功能亢進癥；⑥創(chuàng)傷或手術恢復期；⑦骨質疏松、骨折；⑧嚴重高血壓、糖尿??；⑨妊娠初期和產(chǎn)褥期。
☆考點2：促皮質激素及皮質激素抑制藥
促皮質激素（ACTH）是維持腎上腺正常形態(tài)和功能的重要激素。它是在下丘腦促皮質激素釋放激素（CRH）的作用下，由垂體前葉合成的，其生理作用是促進腎上腺皮質合成和分泌糖皮質激素。糖皮質激素也對CRH和ACTH產(chǎn)生負反饋調節(jié)作用。
ACTH口服易被胃蛋白酶破壞，只能注射給藥。臨床用于診斷垂體前葉-腎上腺皮質功能水平，及用于長期使用皮質激素的停藥前后，以防發(fā)生皮質功能不全。因其易引起過敏，現(xiàn)已少用。
皮質激素抑制藥可替代外科的腎上腺皮質切除術，用于腎上腺皮質腫瘤的治療，也用于垂體-腎上腺皮質軸功能檢查。常用的有米托坦、美替拉酮（甲吡酮）等。
【藥動學】 糖皮質激素類藥物口服或注射都可吸收。氫化可的松入血后約90%與血漿蛋白結合，其中80%與皮質類固醇結合球蛋白（CBG）結合，10%與白蛋白結合。與血漿蛋白結合者無生物活性，具有活性的游離型約占10%.CBG主要在肝臟合成。肝病時CBG合成減少，腎臟疾病時則因蛋白質從尿中排出，兩者均可使CBG水平降低，游離型藥物則增加。故肝、腎疾病時糖皮質激素的作用可增強，較易發(fā)生不良反應。
糖皮質激素類藥物在肝臟內轉化，代謝物大部分從尿排出，故肝、腎功能不全時，t1/2可以延長。根據(jù)生物半衰期的長短，可將糖皮質激素類藥物分為短效、中效和長效三類?？傻乃?、氫化可的松等短效藥物，t1/2約90min，一次用藥效果可維持8～12h.潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼松、曲安西龍等中效藥物，t1/2＞200min，一次用藥作用可維持12～36h.地塞米松、倍他米松等長效藥物，t1/2＞300min，一次用藥作用可維持 36～72h.
【生理效應】
1.糖代謝。該類藥物可通過促進糖原異生，減慢葡萄糖分解和減少組織對葡萄糖的利用，而增加肝糖原、肌糖原和升高血糖。
2.蛋白質代謝。該類藥物可加速組織的蛋白質分解，抑制蛋白質的合成，因而血中游離氨基酸的含量和尿氮排量增加，造成負氮平衡。
3.脂肪代謝。大劑量長期應用能激活四肢皮下的脂酶，促進皮下脂肪分解，而重新分布在面部、上胸部、頸背部、腹部和臀部，形成向心性肥胖。
4.水和電解質代謝。該類藥物一般對水鹽代謝影響較少，但長期應用也能產(chǎn)生鹽皮質激素樣作用，使腎小管對Na+重吸收增多，K+、H+分泌增多，造成Na+滯留、堿中毒、細胞外液增加，進而導致高血壓與水腫。
【藥理作用】
1.抗炎作用。糖皮質激素類藥有強大的抗炎作用，能抑制感染性和非感染性（過敏性、機械性、化學性）炎癥。在炎癥早期可減輕滲出、水腫、毛細血管擴張、白細胞浸潤及吞噬反應，從而改善紅、腫、熱、痛等癥狀；在炎癥后期可抑制毛細血管和纖維母細胞的增生，延緩肉芽組織生成，防止黏連及瘢痕形成，減輕后遺癥。糖皮質激素抗炎作用的機制有如下幾個方面：
（1）抑制炎癥區(qū)磷脂酶A2（PLA2）的活性，致使花生四烯酸（AA）從膜磷脂生成減少，進而前列腺素（PGs）和白三烯（LTs）等炎性介質合成減少，因而能明顯減輕炎癥組織的毛細血管擴張與滲出，緩解紅、腫、熱、痛等癥狀。
（2）抑制IL-1、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、TNFα、巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）等細胞因子的轉錄與釋放。這些細胞因子是一類很重要的炎性介質，介導白細胞向內皮細胞黏附，使嗜中性粒細胞和巨噬細胞活化。因而該類藥物能降低炎癥的細胞反應與血管反應。
（3）穩(wěn)定肥大細胞膜，使肥大細胞脫顆粒反應降低，進而減少組胺釋放，所以可減輕組胺引起的血管通透性升高。
（4）穩(wěn)定溶酶體膜，減少溶酶體內致炎物質的釋放，從而減輕炎癥過程。
（5）抑制肉芽組織形成。該類藥物抑制膠原蛋白的合成、結締組織黏多糖的合成及纖維母細胞的增殖，抑制肉芽組織增生，防止黏連及疤痕形成，減輕炎癥后遺癥。
2.免疫抑制作用。超生理劑量的糖皮質激素對免疫過程的許多環(huán)節(jié)有抑制作用，如：（1）抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理；（2）干擾淋巴細胞的識別及阻斷免疫母細胞的增殖；（3）促進致敏淋巴細胞解體；（4）干擾體液免疫，抑制B細胞轉化成漿細胞，使生成抗體減少；（5）消除免疫反應導致的炎癥反應等。
3.抗毒作用。能對抗細菌內毒素對機體的刺激性反應，減輕細胞損傷，緩解毒血癥癥狀，用于感染中毒性休克的治療。近來研究發(fā)現(xiàn)，毒血癥是由于內毒素使巨噬細胞等大量表達一氧化氮合酶，進而產(chǎn)生大量一氧化氮所致，糖皮質激素能抑制一氧化氮合酶，降低一氧化氮水平。
4.抗休克。大劑量糖皮質激素可用于各種嚴重休克，尤其是中毒性休克。糖皮質激素抗休克的機制可能與下列因素有關：（1）擴張痙攣收縮的血管，加強心肌收縮；（2）降低血管對某些收縮血管活性物質的敏感性，使微循環(huán)血流動力學恢復正常，改善休克狀態(tài)；（3）穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子的形成；（4）提高機體對內毒素的耐受力。
5.中樞作用。能影響情緒、行為，并能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，出現(xiàn)欣快、失眠、激動，甚至精神錯亂。
6.退熱作用。該類藥物可能抑制體溫中樞對致熱原的反應，同時由于能穩(wěn)定溶酶體膜，使內源性致熱原的釋放減少，從而使升高的體溫下降。
7.對血液成分的影響。糖皮質激素能刺激骨髓造血功能，使紅細胞和血紅蛋白含量增多，大劑量使血小板及纖維蛋白原濃度升高，凝血時間縮短。促使中性粒細胞數(shù)目增多，但卻抑制其游走、消化、吞噬等功能。此外對淋巴組織也有明顯的影響，能減少淋巴細胞、嗜酸性粒細胞數(shù)目。
【臨床應用】
1.替代療法。用于治療垂體前葉功能減退癥、腎上腺皮質功能不全癥（包括腎上腺危象和阿狄森?。┘澳I上腺次全切除術后。
2.自身免疫性疾病。糖皮質激素可用于自身免疫性疾病的治療，如風濕熱、風濕性心肌炎、風濕性及類風濕性關節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、皮肌炎、硬皮病、自身免疫性溶血性貧血及腎病綜合征等。異體器官移植手術后產(chǎn)生的排異反應也可應用皮質激素。
3.過敏性疾病。如蕁麻疹、枯草熱、血清病、血管神經(jīng)性水腫、過敏性鼻炎、支氣管哮喘、嚴重輸血反應、過敏性皮炎、過敏性血小板減少性紫癜、過敏性休克等，用糖皮質激素可迅速緩解癥狀。
4.嚴重感染。利用糖皮質激素的抗炎、抗毒、抗休克作用，主要用于中毒性感染，如中毒性菌痢、中毒性肺炎、重癥傷寒、暴發(fā)性流行性腦炎、急性粟粒性肺結核及敗血癥等。由于該類藥物無抗菌作用，又可降低機體防御機能，故應用時必須和有效而足量的抗菌藥物合用，以免感染灶擴散。另外可應用糖皮質激素防止某些炎癥后遺癥，如結核性腦膜炎、腦炎、心包炎、風濕性心瓣膜炎、損傷性關節(jié)炎、睪丸炎以及燒傷后瘢痕攣縮等，早期應用糖皮質激素可防止后遺癥發(fā)生。對虹膜炎、角膜炎、視網(wǎng)膜炎和視神經(jīng)炎等非特異性炎癥，應用后也可迅速緩解癥狀，防止角膜混濁和瘢痕黏連的發(fā)生。
5.抗休克。適用于各種休克，有助于病人度過危險期。對感染中毒性休克，須與抗生素合用，要大劑量、早用藥、短時間內突擊使用糖皮質激素，產(chǎn)生效果時即可停用；對過敏性休克，可與首選藥腎上腺素合用；對心源性休克，須結合病因治療；對低血容量性休克，應先補足液體、電解質或血液。醫(yī)學教育網(wǎng)
6.血液病。可用于急性淋巴細胞性白血病、再生障礙性貧血、粒細胞減少癥、血小板減少癥和過敏性紫癜等的治療，但停藥后易復發(fā)。
【不良反應】
1.腎上腺皮質功能亢進綜合征。糖皮質激素可引起脂質代謝和水鹽代謝紊亂，表現(xiàn)為滿月臉、水牛背、向心性肥胖、皮膚及皮下組織變薄、痤瘡、多毛、低血鉀、高血壓、糖尿等，停藥后可自行消退。
2.誘發(fā)或加重感染。因糖皮質激素抑制機體防御機能，可誘發(fā)感染或使體內潛在感染灶擴散，特別是原有疾病已使抵抗力降低者，如腎病綜合征、肺結核、再生障礙性貧血等。
3.消化系統(tǒng)并發(fā)癥。該類藥物能使胃酸、胃蛋白酶分泌增加，抑制胃黏液分泌，降低胃黏膜抵抗力，從而誘發(fā)或加重胃及十二指腸潰瘍，甚至導致消化道出血或穿孔。少數(shù)病人可誘發(fā)脂肪肝、胰腺炎。
4.運動系統(tǒng)并發(fā)癥?？梢鸸琴|疏松、肌肉萎縮、傷口愈合延遲等。骨質疏松多見于兒童、老人和絕經(jīng)期婦女，嚴重者可致自發(fā)性骨折。
5.其他。長期應用可引起高血壓和動脈粥樣硬化；亦可致精神失常，有精神病或癲癇病史者禁用或慎用。
【停藥反應】
1.藥源性皮質功能不全。長期服用糖皮質激素，通過負反饋抑制垂體前葉分泌促皮質激素（ACTH），引起腎上腺皮質萎縮和機能不全。停藥后，垂體分泌ACTH的功能一般需3～5個月才能恢復，腎上腺皮質對ACTH的反應恢復約需6～9個月。在撤藥過程中或停藥后一段時間內，如遇感染、創(chuàng)傷、手術等應激情況，有些病人可發(fā)生腎上腺危象，表現(xiàn)乏力、惡心、嘔吐、低血壓，甚至休克等癥狀，需及時搶救。醫(yī)學 教育網(wǎng)
2.反跳現(xiàn)象。因病人對糖皮質激素產(chǎn)生了依賴性或病情尚未完全控制，突然停藥或減量過快，可導致原有病癥復發(fā)或加重，稱為反跳現(xiàn)象。
【禁忌證】 下列病癥一般禁用：①曾患或現(xiàn)患嚴重精神病和癲病；②活動性消化性潰瘍；③缺乏有效抗生素的感染如真菌感染；④病毒感染；⑤腎上腺皮質功能亢進癥；⑥創(chuàng)傷或手術恢復期；⑦骨質疏松、骨折；⑧嚴重高血壓、糖尿??；⑨妊娠初期和產(chǎn)褥期。
☆考點2：促皮質激素及皮質激素抑制藥
促皮質激素（ACTH）是維持腎上腺正常形態(tài)和功能的重要激素。它是在下丘腦促皮質激素釋放激素（CRH）的作用下，由垂體前葉合成的，其生理作用是促進腎上腺皮質合成和分泌糖皮質激素。糖皮質激素也對CRH和ACTH產(chǎn)生負反饋調節(jié)作用。
ACTH口服易被胃蛋白酶破壞，只能注射給藥。臨床用于診斷垂體前葉-腎上腺皮質功能水平，及用于長期使用皮質激素的停藥前后，以防發(fā)生皮質功能不全。因其易引起過敏，現(xiàn)已少用。
皮質激素抑制藥可替代外科的腎上腺皮質切除術，用于腎上腺皮質腫瘤的治療，也用于垂體-腎上腺皮質軸功能檢查。常用的有米托坦、美替拉酮（甲吡酮）等。