Ⅱ型糖尿病的發(fā)病原因

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Ⅱ型糖尿病的病機(jī)特點(diǎn)為胰島素分泌遲緩和胰島素抵抗所致的胰島素相對不足。在遺傳的基礎(chǔ)上,由于胰島素受體數(shù)目減少或親和力下降,受體與胰島素的結(jié)合下降以及胰島細(xì)胞對葡萄糖刺激的應(yīng)激能力減弱等原因,發(fā)生胰島素分泌遲緩、高峰后移以及胰島素抵抗,致使胰島素不能正常發(fā)揮生理將就。雖然胰島素的時(shí)不時(shí)正?;蚱?,但仍不能江中維持正常代謝的需要,發(fā)生用一句話來說素相對不足,使血糖升高,導(dǎo)致糖尿病。引起胰島素相對不的病理機(jī)制主要有以下幾點(diǎn):
    (1)胰島素受體學(xué)說。對胰島素敏感的組織細(xì)胞(如脂肪細(xì)胞敏感度為90%~98%、肌肉細(xì)胞為80%、肝細(xì)胞為65%)其細(xì)胞膜上都有數(shù)目眾多的胰島素受體。胰島素必須與受體結(jié)合才能發(fā)揮其生理效應(yīng),即結(jié)合后固定在細(xì)胞膜上時(shí),才有可能使細(xì)胞周圍的葡萄糖輸送進(jìn)入到細(xì)胞中去,被組織利用。受體的數(shù)目與胰島的親和力,同胰島素的生物效應(yīng)有直接關(guān)系。在同等血漿胰島素水平時(shí),胰島素受體數(shù)目越多或親和力越強(qiáng),島素作用能力越強(qiáng),即組織對胰島素愈敏感。反之,胰島素受體數(shù)目減少時(shí),胰島素作用能力減弱,即組織細(xì)胞對胰島素不夠敏感,也可以說,組織細(xì)胞對胰島素有了抵抗。
    胰島素非依賴型糖尿?。á蛐吞悄虿。?,由于遺傳缺陷,使病人細(xì)胞膜上的胰島素受體數(shù)目減少,或數(shù)目雖不少,但有缺陷,結(jié)合力減弱。表現(xiàn)為受體與胰島素結(jié)合只約為正常人的40%左右,以致胰島素不能充分發(fā)揮其正常的生理效應(yīng)。肥胖型糖尿病人,由于脂肪增多,體內(nèi)胰島素受體數(shù)顯著減少,產(chǎn)生胰島素抵抗,影響胰島素的生物效應(yīng),而飲食過多,高胰島素血癥,加重胰島負(fù)擔(dān),形成惡性循環(huán),最后導(dǎo)致胰島素相對不足的糖尿病。
    近年來新近的研究表明,胰島素非依賴型糖尿病(Ⅱ型糖尿?。┰诎l(fā)病機(jī)理上,不僅存在著外周胰島素受體障礙或缺陷,而且還存在著受體前缺陷和受體后缺陷。受體前缺陷是指非胰島素依賴型糖尿病患者的胰島細(xì)胞較正常人50%以上,其胰島β細(xì)胞儲備功能減低,或存在胰島素結(jié)構(gòu)缺陷,或胰島素抗體形成。而受體后缺陷則指由于遺傳因素使靶細(xì)胞內(nèi)酶系統(tǒng)異常,影響用一句話來說素對細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)代謝調(diào)節(jié)的控制,降低胰島素的生物效應(yīng)。以上環(huán)節(jié)無論是受體本身或受體前、受體后障礙都可影響胰島素作用發(fā)揮,進(jìn)而導(dǎo)致糖尿病發(fā)生。
    (2)葡萄糖受體學(xué)說。胰島素相對不足,不僅與外周胰島素受體數(shù)和結(jié)合力有關(guān),而且還與胰島β細(xì)胞對葡萄糖的反應(yīng)失常,缺乏對葡萄糖的應(yīng)激反應(yīng)密切相關(guān)。
    葡萄糖受體為存在于胰島細(xì)胞膜上接受血糖刺激的受體,是一中腎上腺素受體,當(dāng)流經(jīng)胰島血流中的葡萄糖濃度變化時(shí),刺激葡萄糖受體通過cAMP并在Ca++作用下引起胰島素的釋放,NIDDM病人存在對血糖反應(yīng)異常,胰島素分泌減低。這種胰島素分泌改變不是由于細(xì)胞破壞和胰島素民障礙,而是由于葡萄糖受體功能異常所致。
    研究表明,給非胰島素依賴型糖尿病人口服葡萄糖,觀察其胰島素釋放曲線,發(fā)現(xiàn)多數(shù)病人與正常人不同。其釋放曲線常顯示出胰島素的分泌量較低,分泌高峰延遲出現(xiàn),高峰不出現(xiàn)在20~60分鐘,而是后延到120分鐘。這說明,非胰島素依賴型糖尿病的發(fā)病不僅有外周對胰島素的抵抗性,還有β細(xì)胞分泌功能不正常,即分泌和胰島素能力減低,釋放緩慢(揭示β細(xì)胞有內(nèi)在缺陷)。觀察發(fā)現(xiàn),有的Ⅱ型糖尿病病人在糖尿病前期,胰島素分泌量減少,β細(xì)胞對葡萄糖刺激的反應(yīng)降低。化學(xué)性糖尿病期,外周組織對胰島素不敏感,臨床期時(shí),葡萄糖刺激胰島素的能力進(jìn)一步減退,所以,胰島素分泌能力減低,以血中胰島素反應(yīng)遲緩為主要原因。故此,目前認(rèn)為糖尿病人胰島β細(xì)胞上的葡萄糖受體可能存在有缺陷,這種缺陷無疑與遺傳因素有關(guān),但具體理有待進(jìn)一步研究。
    (3)雙激素學(xué)說。糖尿病血糖增高的發(fā)病機(jī)理不僅由于胰島素相對或絕對不足,而且還與胰升血糖素的相對或絕對增高密切相關(guān)。正常人血糖過高時(shí)胰升血糖素受抑制,但糖尿病高血糖時(shí)則不受抑制,尤其在酮癥酸中毒時(shí),胰升血糖素比正常基值高2~4倍。因此,糖尿病病人胰升血糖素較正常人明顯升高。它和胰島素相對或絕對不足,共同作用引起和加重血糖濃度的升高。胰島素不足既不能有效地降低血糖,也不能抑制胰高血糖素,而此時(shí)胰高血糖素的異常增高,反過來抑制胰島素,使胰島素更加不足。二者相互作用例血糖更高,糖尿病加重。
    根據(jù)組織學(xué)上胰島α細(xì)胞和β細(xì)胞密切分布關(guān)系來看,胰島素和胰升血糖素對糖代謝穩(wěn)定性的維持,都起重要作用,雖然糖尿病與胰島素有密切關(guān)系,但胰高血糖素增高在糖尿病發(fā)病也具有重要作用。
    研究表明,胰升血糖素對糖尿病的作用主要是增加肝糖原分解及葡萄糖異生,減少糖原酵解,促進(jìn)脂肪分解,因此胰升血糖素增多時(shí)可出現(xiàn)高血糖。目前許多實(shí)驗(yàn)及臨床依據(jù)是:①許多臨床及實(shí)驗(yàn)證實(shí),不論任何類型的糖尿病或非糖尿病中所出現(xiàn)的高血糖癥均伴有相對或絕對的高胰升血糖素血癥,包括人類原發(fā)性糖尿??;中國田鼠糖尿病、犬及大白鼠中四氧嘧啶性糖尿病、大白鼠鏈脲佐菌素糖尿病、大白鼠中抗胰島素血清性糖尿病、犬由氯苯甲噻二嗪及甘露庚酮糖所致的糖尿病;急性創(chuàng)傷、灼傷、心肌梗塞、出血性休克時(shí)應(yīng)激性高血糖癥等,均有胰升血糖素升高。說明引起高血糖的主要因素并非僅僅胰島素相對或絕對不足,而且還有相對或絕對的胰升血糖素增多。②用生長抑素(GHIH)將胰升血糖素及胰島素分泌抑制后,再滴注外源泉性胰升血糖素后血糖又可升高,且滴注時(shí)血糖升高又不能用胰島素防止??梢姶朔N外源性胰血糖素的升血糖作用大于胰島素的降糖作用,故血糖升高系由胰升血糖素起主要作用。③將GHIH給糖尿病病人或四扭送嘧啶性糖尿病犬滴注后血糖過高,此效應(yīng)在垂體切除后仍有效,可見GHIH的作用并非通過抑制生長激素等垂體激素生,主要是通過抑制胰升血糖素而發(fā)生。
    (4)神經(jīng)多肽學(xué)說。近年來,根據(jù)國外資料,不少學(xué)者認(rèn)為非胰島素依賴型(Ⅱ型0糖懶洋洋現(xiàn)人不僅是原發(fā)性胰島功能衰竭所致,而且還由于基因決定的對內(nèi)源泉性的神經(jīng)多肽過度敏感,引起交感神經(jīng)過度興奮及腎上腺素分泌亢進(jìn),使肝糖原辦理出增多,胰島素釋放受抑制所致致。
    實(shí)驗(yàn)研究表明,大劑量的阿片神經(jīng)多肽可相起高血糖。嗎啡有升高血糖的作用。若將嗎啡注入貓的腦干,可迅速相起嚴(yán)重高血糖,β內(nèi)啡肽有同樣作用。若切除交感神經(jīng)或腎上腺,其高血糖作用減弱。其機(jī)制在于中樞神經(jīng),通過交感神經(jīng)而導(dǎo)致高血糖。
    另據(jù)報(bào)道,低濃度內(nèi)啡肽(注射到孤立胰腺)能刺激胰島素分泌,而高濃度則有抑制胰島素的作用。因此,神經(jīng)多肽可作腦干(中樞作用)及β細(xì)胞(外周作用)相起高血糖,在β細(xì)胞可因劑量不同而得到相反效應(yīng)。