基因是人體最主要的抗凋亡基因。它編碼的Bcl-2 蛋白主要分布在線粒體外膜、細(xì)胞膜內(nèi)表面、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜及核膜等處。廣泛存在于造血細(xì)胞、上皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞及多種腫瘤細(xì)胞，但在肝、腎、肺中僅有微量表達(dá)。在bcl-2 轉(zhuǎn)基因小鼠可觀察到細(xì)胞凋亡減少、免疫細(xì)胞存活延長而增加患膿毒癥時(shí)的生存率。體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)都表明bcl-2 基因可抑制各種刺激下多種細(xì)胞的凋亡。bcl-2 的過度表達(dá)可防止糖皮質(zhì)激素、射線等引起的造血細(xì)胞凋亡。也可防止撤除神經(jīng)生長因子或病毒感染后的神經(jīng)元凋亡。
Bcl-2 抗凋亡的機(jī)制目前認(rèn)為主要有：① 拮抗促凋亡基因bax；② 抑制促凋亡的蛋白質(zhì)細(xì)胞色素c 自線粒體釋放到胞質(zhì)；③ 阻止胞質(zhì)中的細(xì)胞色素c 激活caspase；④ 有抗氧化及維持細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)等作用。
bax 基因?qū)儆赽cl-2 基因家族，編碼的Bax 蛋白可與Bcl-2 形成異二聚體，對(duì)Bcl-2 產(chǎn)生阻抑作用。研究發(fā)現(xiàn)Bax/Bcl-2 兩蛋白之間的比例關(guān)系是決定對(duì)細(xì)胞凋亡抑制作用強(qiáng)弱的關(guān)鍵因素，因此認(rèn)為，bax 是極重要的促細(xì)胞凋亡基因之一。Bax 的表達(dá)更為廣泛，它可出現(xiàn)在肝細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞、呼吸系上皮細(xì)胞和支氣管平滑肌、血管平滑肌細(xì)胞中。
我們?cè)趧?chuàng)傷失血性休克大鼠發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷后1 h 肝、腎、肺、腸組織中Bax 表達(dá)顯著增強(qiáng)，于創(chuàng)傷后3 h 達(dá)高峰，持續(xù)24 h 以上，并與組織細(xì)胞的凋亡發(fā)生率顯著相關(guān)。創(chuàng)傷前后Bcl-2 在肝、肺、心、腎、小腸平滑肌細(xì)胞中均未表達(dá)。我們?cè)谀c缺血再灌注損傷大鼠觀察到，肝小葉中央靜脈周圍的血液灌注不良區(qū)域肝細(xì)胞凋亡多，Bcl-2 表達(dá)逐漸減弱直至不表達(dá)，而外圍區(qū)表達(dá)則增強(qiáng)。付小兵報(bào)道，在腸缺血再灌注損傷大鼠，損傷早期細(xì)胞凋亡與Bcl-2 表達(dá)均明顯增加，隨著再灌注時(shí)間延長，Bcl-2 表達(dá)增多，凋亡減少，腸黏膜結(jié)構(gòu)損傷減輕。提示內(nèi)在的抗凋亡機(jī)制激活，并在減輕組織損傷中起作用。bcl-2 基因啟動(dòng)子具有NF-κB的結(jié)合位點(diǎn)并受其調(diào)控，故NF-κB可活化通過誘導(dǎo)bcl-2 及其他抗凋亡基因而阻止細(xì)胞凋亡。也可通過刺激IL-1β轉(zhuǎn)化蛋白酶、c-myc 和TNF-α基因表達(dá)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。
Bcl-2 抗凋亡的機(jī)制目前認(rèn)為主要有：① 拮抗促凋亡基因bax；② 抑制促凋亡的蛋白質(zhì)細(xì)胞色素c 自線粒體釋放到胞質(zhì)；③ 阻止胞質(zhì)中的細(xì)胞色素c 激活caspase；④ 有抗氧化及維持細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)等作用。
bax 基因?qū)儆赽cl-2 基因家族，編碼的Bax 蛋白可與Bcl-2 形成異二聚體，對(duì)Bcl-2 產(chǎn)生阻抑作用。研究發(fā)現(xiàn)Bax/Bcl-2 兩蛋白之間的比例關(guān)系是決定對(duì)細(xì)胞凋亡抑制作用強(qiáng)弱的關(guān)鍵因素，因此認(rèn)為，bax 是極重要的促細(xì)胞凋亡基因之一。Bax 的表達(dá)更為廣泛，它可出現(xiàn)在肝細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞、呼吸系上皮細(xì)胞和支氣管平滑肌、血管平滑肌細(xì)胞中。
我們?cè)趧?chuàng)傷失血性休克大鼠發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷后1 h 肝、腎、肺、腸組織中Bax 表達(dá)顯著增強(qiáng)，于創(chuàng)傷后3 h 達(dá)高峰，持續(xù)24 h 以上，并與組織細(xì)胞的凋亡發(fā)生率顯著相關(guān)。創(chuàng)傷前后Bcl-2 在肝、肺、心、腎、小腸平滑肌細(xì)胞中均未表達(dá)。我們?cè)谀c缺血再灌注損傷大鼠觀察到，肝小葉中央靜脈周圍的血液灌注不良區(qū)域肝細(xì)胞凋亡多，Bcl-2 表達(dá)逐漸減弱直至不表達(dá)，而外圍區(qū)表達(dá)則增強(qiáng)。付小兵報(bào)道，在腸缺血再灌注損傷大鼠，損傷早期細(xì)胞凋亡與Bcl-2 表達(dá)均明顯增加，隨著再灌注時(shí)間延長，Bcl-2 表達(dá)增多，凋亡減少，腸黏膜結(jié)構(gòu)損傷減輕。提示內(nèi)在的抗凋亡機(jī)制激活，并在減輕組織損傷中起作用。bcl-2 基因啟動(dòng)子具有NF-κB的結(jié)合位點(diǎn)并受其調(diào)控，故NF-κB可活化通過誘導(dǎo)bcl-2 及其他抗凋亡基因而阻止細(xì)胞凋亡。也可通過刺激IL-1β轉(zhuǎn)化蛋白酶、c-myc 和TNF-α基因表達(dá)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。