上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院上海血液學研究所（以下簡稱上海血研所），日前在某國際權威雜志上發(fā)表了三氧化二砷治療急性早幼粒細胞性白血病（APL）分子機制的新研究成果。該研究發(fā)現(xiàn)，三氧化二砷直接與癌蛋白PML端的“鋅指”結構中的半胱氨酸結合，誘導蛋白質發(fā)生一系列變化，繼而被蛋白酶體降解，癌蛋白的降解終導致白血病細胞走向分化和凋亡。這一發(fā)現(xiàn)揭示了癌蛋白PML-RAR是砷劑治療APL的直接藥物靶點。
APL是一種特殊類型的急性髓細胞性白血病，具有特征性的PML-RAR癌蛋白，曾經被認為是為兇險的白血病之一，很多患者在發(fā)病早期即死于嚴重出血。上海血研所王振義教授、哈爾濱醫(yī)科大學張庭棟教授和上海血研所陳竺、陳賽娟研究員經研究及臨床實踐，證明全反式維甲酸和傳統(tǒng)中藥三氧化二砷聯(lián)合應用，可以使約90%的APL患者達到5年無病生存，且未見明顯長期毒性作用，從而使APL成為第一種基本可治愈的急性髓細胞性白血病。
長期困擾著研究人員的問題是：三氧化二砷的直接分子靶點和分子機理是什么？
陳竺、陳賽娟首先提出，砷劑很可能直接靶向PML-RAR癌蛋白，發(fā)揮特異性治療作用。藥物分子靶點的研究首先需要解決的難題，是對藥物進行標記和示蹤。三氧化二砷是一種小分子無機化合物，難以標記。研究人員巧妙地借助兩種有機砷，一種用生物素加以標記，另一種則在與蛋白相鄰巰基結合后可以發(fā)出紅色熒光信號，證實了砷劑在細胞內可以直接結合癌蛋白PML-RAR，而未標記的三氧化二砷則能競爭性抑制此種結合。隨后，研究人員利用生物技術合成PML結構域蛋白，通過多種質譜和光譜學分析，證實砷通過與半胱氨酸形成砷硫配位共價鍵，結合到PML結構域上。他們又與其他課題組合作，借助結構生物學和生物物理學的方法，解析了砷與PML蛋白結合的配位模式和局部結構。接著，他們又解析了砷的結合如何決定該癌蛋白的命運這一問題。通過細胞內、外的實驗發(fā)現(xiàn)，砷劑結合PML結構域后誘導蛋白質構象變化和多聚化，促進其與一種介導翻譯后修飾的酶UBC9之間的相互作用增強，使癌蛋白更容易被一種類泛素樣蛋白SUMO修飾，繼而發(fā)生泛素化修飾而被蛋白酶體降解。癌蛋白的降解終導致白血病細胞走向分化和凋亡，使APL成為人類急性白血病分子靶向治療取得臨床治愈的成功范例。
APL是一種特殊類型的急性髓細胞性白血病，具有特征性的PML-RAR癌蛋白，曾經被認為是為兇險的白血病之一，很多患者在發(fā)病早期即死于嚴重出血。上海血研所王振義教授、哈爾濱醫(yī)科大學張庭棟教授和上海血研所陳竺、陳賽娟研究員經研究及臨床實踐，證明全反式維甲酸和傳統(tǒng)中藥三氧化二砷聯(lián)合應用，可以使約90%的APL患者達到5年無病生存，且未見明顯長期毒性作用，從而使APL成為第一種基本可治愈的急性髓細胞性白血病。
長期困擾著研究人員的問題是：三氧化二砷的直接分子靶點和分子機理是什么？
陳竺、陳賽娟首先提出，砷劑很可能直接靶向PML-RAR癌蛋白，發(fā)揮特異性治療作用。藥物分子靶點的研究首先需要解決的難題，是對藥物進行標記和示蹤。三氧化二砷是一種小分子無機化合物，難以標記。研究人員巧妙地借助兩種有機砷，一種用生物素加以標記，另一種則在與蛋白相鄰巰基結合后可以發(fā)出紅色熒光信號，證實了砷劑在細胞內可以直接結合癌蛋白PML-RAR，而未標記的三氧化二砷則能競爭性抑制此種結合。隨后，研究人員利用生物技術合成PML結構域蛋白，通過多種質譜和光譜學分析，證實砷通過與半胱氨酸形成砷硫配位共價鍵，結合到PML結構域上。他們又與其他課題組合作，借助結構生物學和生物物理學的方法，解析了砷與PML蛋白結合的配位模式和局部結構。接著，他們又解析了砷的結合如何決定該癌蛋白的命運這一問題。通過細胞內、外的實驗發(fā)現(xiàn)，砷劑結合PML結構域后誘導蛋白質構象變化和多聚化，促進其與一種介導翻譯后修飾的酶UBC9之間的相互作用增強，使癌蛋白更容易被一種類泛素樣蛋白SUMO修飾，繼而發(fā)生泛素化修飾而被蛋白酶體降解。癌蛋白的降解終導致白血病細胞走向分化和凋亡，使APL成為人類急性白血病分子靶向治療取得臨床治愈的成功范例。