概述：病毒性肝炎是由多種肝炎病毒引起的一組以肝臟損害為主的傳染病。按病原學分類，目前有甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎和戊型肝炎。各種病毒性肝炎的臨床表現相似，以疲乏、食欲減退、厭油、肝大為主，部分病例可有黃疸。甲、戊型經糞口途徑傳播，表現為急性肝炎;乙型、丙型、丁型主要經胃腸外途徑傳播，大部分患者呈慢性感染，并可發(fā)展為肝硬化和肝細胞癌。
一、病原學：
五型肝炎病毒簡要對照
HAV(甲) |
HBV(乙) |
HCV(丙) |
HDV(丁) |
HEV(戊) |
|
基因組 |
RNA |
DNA |
RNA |
RNA |
RNA |
傳播途徑 |
消化道 |
血液/體液 |
血液/體液 |
血液/體液 |
消化道 |
慢性化否 |
否 |
是 |
是 |
是 |
否 |
血清學 |
抗HAV-IgM |
HBV M |
抗-HCV |
HDAg |
抗HEV-IgM |
檢測 |
抗HAV-IgG |
抗HDV-IgM、抗HDV-IgG |
二、流行病學
病毒性肝炎流行病學
㈠經胃腸道傳播的病毒性肝炎(A、E)
傳染源：隱性感染者、急性期患者
傳播途徑：糞——口
易感人群：普遍易感，病后可獲得免疫力(甲型持久、戊型不持久)
流行特點：
⑴ HAV：多為散發(fā)，也可因水和食物污染而暴發(fā)流行。
秋冬季多見，全年散發(fā)。
易感和高發(fā)人群：以6個月～10歲兒童多見。
⑵HEV：因水污染、雨季、洪水后造成流行，全國均有散發(fā)。
春冬季高發(fā)。兒童隱性感染，成人臨床性感染。
㈡經胃腸道外傳播的病毒性肝炎(B、C、D)
傳染源：急、慢性患者和無癥狀病毒攜帶者
傳播途徑：
①注射傳播：輸血、預防注射、藥物注射、針刺
②母嬰傳播：產道感染、 產后哺乳、宮內感染
③日常生活密切接觸：家庭聚集現象
④性接觸傳播：精液、陰道分泌物、唾液中均可有病毒
易感人群：普遍易感，不同株間無交叉免疫
流行特點：多為散發(fā)，臨床以無癥狀，無黃疸型病例為多
三、發(fā)病機制與病理改變：
(一)發(fā)病機制：
1、甲肝：感染早期細胞免疫其主要作用，后期體液免疫亦參與其中。
2、乙肝：肝細胞病變主要由細胞免疫所致。靶抗原主要是HBcAg，效應細胞主要是特異性細胞毒性T淋巴細胞。機體免疫反應不同，導致臨床表現各異：
⑴機體處于免疫耐受狀態(tài)，多成為無癥狀攜帶者
⑵機體免疫功能正常時，多表現為急性肝炎經過
⑶機體免疫功能低下、不完全耐受、自身免疫反應產生、HBV基因突變逃避免疫清除等情況下，可導致慢性肝炎
⑷機體處于超敏反應，導致肝細胞大片壞死，發(fā)生重型肝炎
3、丙肝：
⑴肝細胞損傷機制：①HCV直接殺傷作用;②宿主免疫因素;③自身免疫;④細胞凋亡
⑵HCV感染慢性化的機制：①HCV的高度變異性;②HCV對肝外細胞的泛嗜性;③HCV在血液中的滴度低，免疫原性弱，機體免疫應答水平低下，造成病毒持續(xù)感染
4、丁肝：HDV復制效率高，抗原性較強，宿主免疫反應參加了肝細胞的損傷。
5、戊肝：細胞免疫為引起肝細胞損傷的主要原因。
(二)病理改變：
1.基本病變：肝細胞變性(氣球樣變、嗜酸性變)壞死(單細胞壞死、點狀壞死、灶狀壞死、碎屑狀壞死、橋接壞死、融合壞死)，同時伴有不同程度的炎癥細胞(主要為CD4+、CD8+ T淋巴細胞)浸潤，間質增生(Kupffer細胞、間葉細胞和纖維母細胞，細胞外基質增多和纖維化)和肝細胞再生(網狀支架塌陷時，再生的肝細胞可排列成結節(jié)狀，導致肝小葉結構紊亂)
2.各臨床型肝炎的病理特點：
(1)急性肝炎：肝臟腫大，肝細胞氣球樣變和嗜酸性變，形成點、灶狀壞死，匯管區(qū)炎癥細胞浸潤，壞死區(qū)肝細胞再生，網狀支架和膽小管結構正常。如有碎屑狀壞死則極可能轉為慢性。
(2)慢性肝炎：病理診斷主要按炎癥活動度和纖維化程度進行分級(G)和分期(S)，如下：
炎癥活動度(G) |
纖維化程度(S) |
|||
級 |
匯管區(qū)及周圍 |
小葉內 |
期 |
纖維化程度 |
0 |
無炎癥 |
無炎癥 |
0 |
無 |
1 |
匯管區(qū)炎癥 |
變性及少數點、灶壯壞死灶 |
1 |
匯管區(qū)纖維化擴大，局限間隔形成及小葉內纖維化 |
2 |
輕度PN |
變性，點、灶壯壞死灶或嗜酸性小體 |
2 |
匯管區(qū)周圍纖維化，纖維間隔形成，小葉結構保留 |
3 |
中度PN |
變性， 融合壞死或見BN |
3 |
纖維間隔伴小葉結構紊亂，無肝硬化 |
4 |
重度PN |
BN范圍廣，累及多個小葉(多小葉壞死) |
4 |
早期肝硬化 |
炎癥活動度(G) |
纖維化(S) |
|
輕度慢性肝炎 |
1~2 |
0~2 |
中度慢性肝炎 |
3 |
1~3 |
重度慢性肝炎 |
4 |
2~4 |
①急性重型肝炎：壞死肝細胞占2/3 以上，肉眼觀肝體積明顯縮小，壞死區(qū)充滿大量紅細胞而呈紅色，殘余肝組織淤膽而呈黃綠色，故稱紅色或黃色肝萎縮。
②亞急性重型肝炎：肝細胞亞大塊壞死，面積小于1/2 。肝小葉周邊可見肝細胞再生伴小膽管增生，肉眼見肝臟表面大小不等的小結節(jié)。
③慢性重型肝炎：在慢性肝炎或肝硬化病變的背景上出現亞大塊或大塊壞死，可見橋接及碎屑狀壞死。
(4)肝炎肝硬化：①活動性肝硬化：肝硬化伴明顯炎癥，假小葉邊界不清;②靜止性肝硬化：肝硬化結節(jié)內炎癥輕，假小葉邊界清楚。
(5)其他：慢性無癥狀攜帶者;淤膽型肝炎—毛細膽管內膽栓+肝細胞內膽色素潴留+急性肝炎
四、臨床表現：
㈠潛伏期
甲型肝炎，4w( 2～6w)
戊型肝炎，6w(2～9w)
乙型肝炎，3m(1～6m)
丙型肝炎，40天(15～180天)
丁型肝炎，4～20w
㈡急性肝炎
●急性無黃疸型肝炎：
①可發(fā)生于五型肝炎中任何一種，發(fā)生率遠高于黃疸型，成為更重要的傳染源。
②無黃疸，但可轉為黃疸型。
③癥狀較黃疸型為輕。
④多數病例只有ALT活力增高。
⑤病人能保持一定的工作能力且可迅速恢復;少數轉變?yōu)槁?，由于未能及時休息治療所致。
●★急性黃疸型肝炎：
1、黃疸前期(1-21天;5-7天)
流感樣癥狀：畏寒、發(fā)熱、頭痛、乏力。
消化道癥狀：納差、厭油、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等。
期末尿色變黃：濃茶樣
2、黃疸期(2-6周)：出現肝細胞性黃疸表現
①黃疸加深階段，消化道癥狀重;
②黃疸減退階段，消化道癥狀減輕;
③大便顏色變淺、皮膚瘙癢、心動過緩、肝腫大，部分有輕度脾腫大。
3、恢復期(2周-4個月)：癥狀消失，肝、脾回縮，肝功能復常
★急性肝炎各型臨床特點
1、甲、戊型：
①起病相對較急，有明顯癥狀
②急黃肝較多，戊型病情較重，妊娠后期和老年人
③不轉化為慢性肝炎
2、乙、丙、丁型：
①起病相對較慢，無明顯癥狀
②黃疸發(fā)生率相對較低
③可轉化為慢性
㈢慢性肝炎
①肝炎癥狀持續(xù)或反復發(fā)作病程超過6個月者
②按病情輕重分為輕、中、重度
③只有乙丙丁型肝炎病毒可引起慢性肝炎
慢性肝炎分度：
①輕度
癥狀：輕度乏力、消化道癥狀、低熱等
體征：可有輕度脾腫大
實驗室檢查：ALT反復輕度升高
預后：大多恢復，少數轉為中度
②中度
癥狀：明顯(消化、神經系統(tǒng))
體征：肝脾腫大，質地Ⅱ度，可有肝掌、蜘蛛痣
實驗室檢查：A/G比例、肝纖維化指標，自身抗體陽性。
③重度：癥狀進一步加重，并出現早期肝化的表現。
㈣重型肝炎
五型均可引起重型肝炎(0.2%～0.5%)，以HBV或肝炎病毒的重疊感染為多見。
臨床特點：進行性加深的深度黃疸伴嚴重的消化道癥狀和極度的乏力、膽酶分離、PTA<40%
癥狀：(四高)高度乏力、納差、黃疸、出血傾向。
體征：肝濁音界縮小、腹水征陽性、高度黃疸、大片瘀斑。
并發(fā)癥：①出血傾向(皮膚粘膜出血、消化道出血);②腹水(胸水);③肝腎綜合征;④肝性腦病;⑤肝肺綜合征;⑥嚴重感染;⑦電解質紊亂、酸堿失衡
●各種重型肝炎臨床特點的比較
急性重型肝炎 |
亞急性重型肝炎 |
慢性重型肝炎 |
2周內出現極度乏力，消化道癥狀明顯迅速出現Ⅱ度以上肝性腦病，肝臟縮小，PTA<40% |
急行起病，15天～24周出現重型肝炎表現 腦病型：首先出現Ⅱ度以上肝性腦病腹水型：首先出現腹水及相關表現者 |
臨床表現同亞急性重型肝炎，有慢性肝病的病史，臨床癥狀和體征，實驗室指標改變者 |
●重型肝炎的臨床分期：
早：符合重型肝炎診斷的基本條件，無并發(fā)癥，40%﹤PTA<30%。
中：符合重型肝炎診斷的基本條件，有Ⅱ度肝性腦病，或明顯腹水，出血傾向(出血點或瘀斑) ，30%﹥PTA﹥20%
晚：有難治性的并發(fā)癥：肝腎綜合征;Ⅱ度以上肝性腦病;消化道出血等嚴重出血傾向(注射部位瘀斑);嚴重感染;難以糾正的電解質紊亂;PTA<20%
㈤淤膽型肝炎：又稱毛細膽管型肝炎，表現為較長期的肝內梗阻性黃疸
臨床特點：
明顯的皮膚鞏膜黃染，有阻塞性黃疸的臨床表現(大便顏色變淺;皮膚搔癢)
實驗室指標的改變(DBIL/TBIL>60%;尿膽紅素陽性，
尿膽原陰性;γ-GT、AKP明顯升高)
無明顯消化道癥狀和乏力
㈥肝炎肝硬化：
①活動性：慢性肝炎活動的表現(ALT升高、乏力及消道癥狀明顯、黃疸、白蛋白下降)肝縮小質地變硬，脾進行性增大伴門脈高壓征表現(腹壁、食道靜脈曲張，腹水，門靜脈、脾靜脈增寬等。)
②靜止性：無肝炎活動的表現，癥狀輕或無特異性，可有上述體征。
㈦特殊人群肝炎的表現
⑴小兒肝炎特點：多為隱性感染
①易成為無癥狀的攜帶者;
②有癥狀者以無黃疸型或慢性輕度為主。
⑵老年肝炎特點：黃疸多見、程度深、持續(xù)時間長;
①淤膽型多見;
②合并癥較多;
③重型肝炎發(fā)生率高。
⑶妊娠期肝炎特點：重型肝炎發(fā)生率高，死亡率高、產后大出血多見;
①可導致早產、死胎、畸形。
②合并戊肝死亡達30%以上。
③合并乙肝胎兒易受傳染。
㈧ 各型肝炎臨床轉歸
急性肝炎：
①急性甲、戊型病毒性肝炎基本痊愈，無慢性化，個別可轉化為重型肝炎，或遺留肝炎后高膽紅素血癥.妊娠后期合并急性戊型病毒性肝炎病死率高，10%～20%，高達39%
②急性乙、丙、丁型病毒性肝炎有多種臨床轉歸：痊愈，慢性肝炎，重型肝炎
急性丁型肝炎的臨床轉歸
• 急性HDV與HBV同時感染
急性起病，有HBV和HDV急性感染的標志物
疾病轉歸呈良性經過，慢性轉化率約5%，
• HDV與HBV的重疊感染
在慢性HBV感染的基礎上重疊感染HDV
使病情加重，甚至重型肝炎
慢性轉化率高，約70%
慢性肝炎病毒感染：
•無癥狀或臨床診斷為慢性輕度肝炎無反復炎
癥活動者，預后良好，一般不會發(fā)展至肝硬化
•反復炎癥活動的中度以上慢性肝炎患者小部
份 (30%)可發(fā)展至肝硬化和肝癌(15%)
重型肝炎：預后差，病死率達70%以上
淤膽型肝炎：預后良好，慢性者可至膽汁性肝硬化
五、實驗室檢查：
(一)病毒性肝炎的實驗室檢查
肝臟受損的相關檢查
肝功能檢查
1、血清和尿膽色素
①血清膽色素：血總膽紅素(TBIL)升高代表肝細胞有壞死，其升高程度與肝細胞壞死的嚴重程度成正比，重型肝炎患者TBIL≥171μ㏖/L.
②尿雙膽檢測：尿膽原與尿膽紅素均增加.
2、與肝細胞壞死嚴重性相關的實驗室指標
①血清膽色素：肝細胞性黃疸時血總膽紅素(TBIL)升高程度與肝細胞壞死的嚴重程度成正比，黃疸越深預后越差。
②凝血酶原活動度(PTA)：降低程度與肝細胞壞死嚴重程度相關.
③膽堿酯酶活性：降低程度與肝細胞壞死嚴重程度相關.
④血清白蛋白：降低程度與肝功能衰竭程度成正比
3、肝活組織病理學檢查：是診斷病毒性肝炎的金標準，能準確的病理分型和通過免疫組化檢測肝細胞內的病毒。
4、影像學檢查：
超聲檢查：對慢性肝炎及肝硬化的診斷有參考價值。
CT，MRI：盡管對慢性肝炎的診斷參考價值不如超聲檢查，但對肝癌的診斷價值較大。
●B超診斷慢性肝炎影像特點：
輕度：肝脾無明顯異常改變
中度：肝內回聲增粗，肝臟和/或脾臟輕度腫大，肝靜脈走行多清晰，門靜脈和脾靜脈內徑無增寬。
重度：肝內回聲明顯增粗，分布不均勻;肝表面欠光滑，邊緣變鈍;肝內管道走行欠清晰或輕度狹窄、扭曲;門靜脈和脾靜脈內徑增寬;脾臟腫大;膽囊有時可見“雙層征”。
●其他相關檢查
①血常規(guī)
②尿常規(guī)
③生化指標檢測：電解質、血糖、血漿膽固醇、補體、膽汁酸
(二)病毒標志物檢測：
1、甲型肝炎：
抗HAV-IgM 現癥感染。
抗HAV-IgG 既往感染，獲得免疫。
HAV顆粒 糞便中檢出。
2、乙型肝炎：
血清HBVM測定(三大抗原抗體測定)
HBV-DNA定量 血清及肝組織均可檢出。
HBV-DNAP 不常用。
3、丙型肝炎：
抗HCV-IgM 急性期及慢性感染復制期
抗HCV-IgG 非保護性抗體，長期存在
HCV-RNA定量 病毒復制指標，抗病毒藥物療效觀察。
肝組織HCAg 免疫組化法。
4、戊型肝炎：
抗HEV-IgM和IgG 近期感染指標。
HEV顆粒 糞便中發(fā)病2周內檢出。
5、丁型肝炎：
血清HDAg 急、慢性期均可檢出。
抗HD-IgM 急性早期、慢性感染HDV復制。
抗HD-IgG 慢性HDV感染持續(xù)升高。
HBV+HDV (混合)抗HBc-IgM(+)。
HBV+HDV (重疊)抗HD-IgM(+)。
抗HBc-IgG(+)抗HBc-IgM(-)。
肝組織HDAg 免疫組化法。
HDV-RNA 分子生物學。
六、病原學診斷
1、甲型肝炎
抗HAV IgM
抗HAV IgG
糞便中HAV顆粒或抗原或HAV RNA
2、乙型肝炎
(1).慢性乙型肝炎
● HBeAg(+)慢乙肝：HBsAg、HBeAg、HBV DNA
● HBeAg(-)慢乙肝：HBsAg、抗HBe、HBV DNA
(2)HBV攜帶者
●慢性HBV攜帶者：HBsAg、HBeAg/抗HBe、HBV DNA
● 非活動性HBsAg攜帶者：HBsAg、抗HBe+/-
● 隱匿性慢乙肝：HBV DNA
(3)重型乙型肝炎的診斷
HBV現癥感染的標志物陽性
實驗室檢查：
①血清膽紅素>170μmol/L;膽、酶分離;
②凝血酶原活動度<40%;
③白蛋白下降;
④膽堿脂酶(CHE)下降。
3、丙型肝炎
①血清抗HCV和/或HCV-RNA陽性
②肝細胞中HCV抗原陽性
4、丁型肝炎
①HBV現癥感染
②HDVAg/抗HDVIgM/高滴度抗HDVIgG/HDV RNA
5、戊型肝炎
抗HDVIgG/HDV RNA
七、鑒別診斷：
(一)其他原因引起的黃疸：
1、溶血性黃疸：
2、肝外梗阻性黃疸：
(二)其他原因引起的肝炎：
1、非嗜肝病毒：EBV、CMV、腮腺炎病毒等。
2、感染中毒性：
3、藥物性：
4、酒精性：
5、血吸蟲病性：
6、肝豆狀核變性：
八、預后：
(一)急性肝炎：預后好，妊娠期合并戊肝病死率高，達20%左右。
(二)慢性肝炎：乙肝10%，丙肝50%轉為慢性，部分可發(fā)展為肝硬化甚至肝癌。
(三)重癥肝炎：預后差，死亡率達70%以上，治療及時，并發(fā)癥少者相對較好。
(四)淤膽型肝炎：急性預后好，慢性可導致膽汁性肝硬化。
(五)肝炎肝硬化：預后差。
九、治療：
病毒性肝炎的治療
根據不同病原、不同臨床類型及組織學損害區(qū)別對待
治療原則：以足夠的休息、營養(yǎng)為主，輔以適當的藥物，避免飲酒、過勞和損害肝臟的藥物
1、急性病毒性肝炎的治療
●一般對癥支持療法為主，適當的隔離(甲型肝炎至起病后3周;戊型肝炎至起病后2周)
●抗病毒治療：急性無黃疸型丙型肝炎可考慮應用干擾素抗病毒治療
2、慢性病毒性肝炎的治療
●一般療法：休息、飲食、心理輔導
●藥物治療：改善肝功能、免疫調節(jié)、抗纖維化抗病毒治療
3、慢性乙型病毒性肝炎的抗病毒治療
干擾素：IFN α，500萬μ im qod´24～48周
復合干擾素
（長效干擾素)
慢性乙型肝炎時干擾素使用的指征為：
①HBV在活動性復制中;
②肝炎處于活動期;
③HBV DNA血濃度低;
④抗-HBcIgM陽性;
⑤慢性輕度無黃疸、無肝功能失代償的病人。
干擾素治療的禁忌證
絕對禁忌證：妊娠、精神病史 (如嚴重抑郁癥)、未能控制的癲癇、未戒斷的酗酒/吸毒者、未經控制的自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病、治療前中性粒細胞計數 <1.0 *10^9/L、治療前血小板計數 <50*10^9/L
相對禁忌證：
甲狀腺疾病、視網膜病、銀屑病、既往抑郁癥史、未控制的糖尿病、未控制的高血壓
4、慢性丙型病毒性肝炎的抗病毒治療
①干擾素：IFN α，復合干擾素，長效干擾素
②病毒唑
干擾素+病毒唑的聯合用藥是治療慢性丙型病毒性肝炎的佳選擇
5、重型病毒性肝炎的治療
原則：以支持、對癥為基礎的綜合性治療，促進肝細胞再生，預防和治療各種并發(fā)癥。
⑴支持療法：高熱量，充足維生素，高蛋白，輸血漿，白蛋白和維持水電解質平衡。
⑵促進肝細胞再生：胰高血糖素-胰島素(G-I)、促肝細胞生長素(HGF)、前列腺素E1(PGE1)
⑶并發(fā)癥的治療
●肝性腦病的治療：
①氨中毒的防治：減少氨的吸收(低蛋白/無蛋白飲食，口服抗生素，乳果糖，食醋灌腸)
②降低血氨：精氨酸、門冬氨酸-鳥氨酸
③糾正神經遞質/氨基酸失衡：左旋多巴，支鏈氨基酸
④防治腦水腫：甘露醇，速尿，高滲糖等
●出血的防治：輸新鮮血，血小板，血漿消化道出血可用絡賽克，雷尼替丁，善得定
●肝腎綜合征的治療：擴張血管，補充血容量，利尿，不用對腎有損害的藥物，必要時血液透析治療
●繼發(fā)感染的防治：以抗革蘭陰性細菌感染為主，或根據藥敏結果選擇
●腹水的治療：補充白蛋白，利尿，抗感染不主張快速大量放腹水，但可腹水回輸
⑷抗病毒治療
⑸人工肝支持系統(tǒng)：血漿置換、灌流、膽紅素吸附、MARS等、生物人工肝
⑹肝移植：肝細胞移植、肝器官移植
6、淤膽型肝炎的治療
● 一般支持，對癥處理
● 必要時使用糖皮質激素
肝炎肝硬化的治療
慢性乙型和丙型肝炎病毒攜帶者治療
7、病毒性肝炎的治療
⑴經胃腸道傳播的病毒性肝炎(A、E)
①控制傳染源：早期發(fā)現、隔離和治療病人
②切斷傳播途徑
③保護易感人群——被動免疫：免疫球蛋白
主動免疫：甲型肝炎減毒活疫苗
⑵經胃腸道外傳播的病毒性肝炎(B，C，D)
①控制傳染源：篩選獻血員，不從事有關職業(yè)
②切斷傳播途徑：做好醫(yī)療過程中的嚴格消毒與隔離使用性醫(yī)療用品
③保護易感人群：
暴露前的預防：乙肝疫苗(10-20μg;0，1，6)
母嬰傳播的預防：HBsAg(-) 乙肝疫苗
HBsAg(+) (HBIG)+乙肝疫苗
暴露后的預防：HBIG+乙肝疫苗
暴露后的預防：
①如已接種過乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs ≧10 mIU/ml者，可不進行特殊處理。
②如未接種過乙型肝炎疫苗，或雖接種過乙型肝炎疫苗，但抗-HBs<10 mIU/ml或抗-HBs水平不詳，應立即注射HBIG 200~400 IU，并同時于不同部位接種一針乙型肝炎疫苗 (20μg)，于1和6個月后分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗 (各20μg)。